Fisiopato e Fármaco de Cardioresp

DPOC: muco obstrui; enfisema destrói o suporte

DPOC é uma doença heterogênea com obstrução persistente por alterações de pequenas vias aéreas e/ou alvéolos. Bronquite crônica e enfisema frequentemente coexistem, mas não é necessário ter os dois. Na espirometria, o VEF1 cai desproporcionalmente à CVF: VEF1/CVF pós-broncodilatador < 0,70, no contexto clínico apropriado, sustenta o diagnóstico.

1. 01Tabaco/irritantes ativam epitélio e macrófagos
2. 02IL-8, LTB4 e outros mediadores recrutam neutrófilos
3. 03Proteases + espécies reativas de oxigênio superam as antiproteases
4. 04Destruição de septos → menor recuo elástico e tração radial → aprisionamento aéreo

• Bronquite crônica é uma definição clínica: tosse produtiva por pelo menos 3 meses em cada um de 2 anos consecutivos, após excluir outras causas. Pode existir sem DPOC estabelecida.
• Irritantes → hipertrofia de glândulas submucosas + hiperplasia de células caliciformes → muco e disfunção mucociliar. O índice de Reid é a espessura glandular dividida pela espessura da parede entre epitélio e cartilagem; aumenta classicamente na bronquite crônica.
• Enfisema: aumento permanente dos espaços distais ao bronquíolo terminal com destruição das paredes alveolares, sem fibrose evidente dominante. Menos septos = menos área de troca, menor DLCO e perda de sustentação das pequenas vias.
• α1-antitripsina é uma antiprotease central contra a elastase neutrofílica. Deficiência hereditária reduz essa proteção; oxidantes do tabaco também comprometem antiproteases. Broncodilatadores não reconstroem alvéolos destruídos.

Conferência: GOLD 2026 — DPOC

Asma atópica: Th2, IgE, mastócito e eosinófilo

Asma combina sintomas respiratórios variáveis, hiperresponsividade e limitação variável do fluxo expiratório. A obstrução costuma ser reversível, mas pode tornar-se parcialmente persistente com remodelamento. A cascata Th2/IgE abaixo descreve a asma alérgica; nem toda asma é atópica ou exclusivamente eosinofílica.

1. 01Sensibilização: alérgeno apresentado por APC → resposta Th2
2. 02IL-4/IL-13 favorecem IgE; IL-5 recruta e ativa eosinófilos
3. 03IgE ocupa FcεRI dos mastócitos
4. 04Reexposição faz ligação cruzada da IgE → degranulação e síntese de mediadores
5. 05Histamina + leucotrienos + prostaglandinas → broncoconstrição, edema e muco
6. 06Inflamação tardia e repetida → lesão epitelial e remodelamento

• IL-4: troca de classe para IgE. IL-5: eosinófilos. IL-13: hipersecreção de muco, hiperresponsividade e colaboração na resposta IgE.
• Fase imediata, em minutos: mediadores mastocitários contraem músculo liso e aumentam permeabilidade. Fase tardia, em horas: células inflamatórias sustentam obstrução e dano; a composição varia conforme o fenótipo.
• Proteína básica principal e proteína catiônica eosinofílica participam da agressão epitelial. Não confunda ação de eosinófilos com produção de IgE pelo linfócito B/plasmócito.
• Remodelamento: mais músculo liso, células caliciformes, glândulas e vasos, além de fibrose subepitelial com colágeno I/III. Espirais de Curschmann são moldes de muco; cristais de Charcot-Leyden se relacionam a eosinófilos, sem serem exclusivos de asma.

Conferência: GINA 2026 — estratégia para asma

Broncodilatadores: β2 abre; bloquear M3 também abre

Duas vias diferentes relaxam o mesmo músculo. O agonista β2 aumenta AMPc; o antimuscarínico impede o sinal contrátil da acetilcolina. Duração de ação e rapidez de início não são a mesma propriedade farmacológica.

1. 01β2 → Gs → adenilato ciclase → ↑ AMPc → PKA
2. 02PKA reduz a atividade contrátil e a resposta ao Ca²⁺ → broncodilatação
3. 03ACh → M3 → Gq → PLC → IP3 → ↑ Ca²⁺ → broncoconstrição
4. 04Antagonista M3 interrompe essa via → menor contração → broncodilatação

• Salbutamol: SABA, broncodilatação de curta duração. Efeitos β-adrenérgicos incluem tremor, palpitações e hipocalemia por entrada de K⁺ nas células.
• Formoterol e salmeterol: LABA. Formoterol tem início rápido; salmeterol não é fármaco de alívio de crise. Na asma, LABA isolado não deve ser usado.
• Ipratrópio: SAMA. Tiotrópio: LAMA, com antagonismo muscarínico prolongado. Boca seca é típica; cautela com retenção urinária e contato ocular do aerossol em pessoas suscetíveis a glaucoma.
• SABA + SAMA somam mecanismos distintos, especialmente em exacerbações selecionadas. LABA/LAMA são centrais na manutenção da DPOC; a escolha depende de sintomas, exacerbações e contexto.

Conferência: GINA 2026 — estratégia para asma · GOLD 2026 — DPOC

ICS: tratar a inflamação é diferente de aliviar broncoespasmo

Corticoide inalatório entra na célula, liga-se ao receptor glicocorticoide e modifica a transcrição gênica. Reduz citocinas, recrutamento inflamatório e hiperresponsividade. Abrir temporariamente o brônquio não substitui esse controle.

• Na asma, o tratamento deve conter ICS: depender apenas de SABA deixa a inflamação sem controle. ICS-formoterol é uma estratégia preferencial de alívio em adultos/adolescentes nos esquemas indicados, com ou sem manutenção conforme a etapa.
• Essa possibilidade não autoriza usar qualquer LABA como resgate, nem formoterol isoladamente. Associação, dispositivo, dose e plano terapêutico importam.
• Na DPOC, ICS não é obrigatório para todos: histórico de exacerbações, eosinófilos e asma concomitante ajudam a estimar benefício. Há risco de pneumonia em determinados perfis.
• Candidíase oral e disfonia: enxaguar a boca e cuspir após uso; técnica adequada e espaçador quando compatível reduzem depósito orofaríngeo. Prednisona/prednisolona sistêmica pode ser usada em exacerbações, mas exposição prolongada aumenta efeitos sistêmicos.

Conferência: GINA 2026 — estratégia para asma · GOLD 2026 — DPOC

Montelucaste: bloquear o receptor, não a 5-lipoxigenase

Montelucaste é antagonista CysLT₁. Reduz os efeitos dos leucotrienos cisteinílicos sobre broncoconstrição, permeabilidade e muco. Não é broncodilatador de resgate e não substitui automaticamente o corticoide inalatório.

1. 01Fosfolipídios → ácido araquidônico
2. 025-lipoxigenase → leucotrienos cisteinílicos: LTC4, LTD4 e LTE4
3. 03Sinalização por CysLT₁ → broncoconstrição + edema + muco
4. 04Montelucaste bloqueia CysLT₁ → atenua esses efeitos

• Pode ser útil em asma com rinite, broncoconstrição induzida por exercício e doença respiratória exacerbada por AAS/AINEs, conforme avaliação individual.
• Na suscetibilidade a AAS/AINEs, a inibição de COX-1 reduz prostaglandinas protetoras e se associa a atividade excessiva de leucotrienos. A explicação não deve ser reduzida a um desvio passivo e universal de todo o ácido araquidônico.
• Diferencie: montelucaste bloqueia receptor CysLT₁; um inibidor da 5-LOX atua antes, na síntese. LTB4 é sobretudo quimiotático e não é o alvo principal desse receptor.
• Alerta de segurança: podem ocorrer eventos neuropsiquiátricos. Para rinite alérgica isolada, a FDA recomenda reservar seu uso a situações em que alternativas não sejam adequadas.

Conferência: FDA — alerta de segurança do montelucaste

Pneumonia: onde está o exsudato e qual padrão ele forma?

Pneumonia é infecção do parênquima quando as defesas são superadas. Exsudato nos alvéolos substitui ar e causa consolidação, queda da ventilação local e desequilíbrio V/Q. Distribuição anatômica ajuda a descrever a lesão, mas não identifica sozinha o microrganismo.

• Lobar: consolidação de grande parte ou de todo um lobo. Broncopneumonia: focos múltiplos, frequentemente centrados em bronquíolos e alvéolos adjacentes. Intersticial: predomínio nos septos, classicamente em infecções virais e por Mycoplasma, com sobreposição possível.
• Congestão → hepatização vermelha → hepatização cinzenta → resolução é o modelo clássico da pneumonia lobar bacteriana não tratada; antibióticos e variação biológica podem modificar ou interromper essa sequência.
• Hepatização significa perda de aeração com consistência semelhante à do fígado; não significa acometimento hepático. A cor cinzenta decorre especialmente da degradação das hemácias, com persistência do exsudato fibrinopurulento.
• Complicações: abscesso, empiema, organização do exsudato e bacteremia. Pneumonias repetidas no mesmo território exigem considerar obstrução brônquica, inclusive tumoral.

Adenocarcinoma pulmonar: glândulas, padrão lepídico e EGFR

É o tipo predominante entre os cânceres pulmonares de pessoas que nunca fumaram e frequentemente é periférico, mas também ocorre em fumantes e homens. A diferenciação lembra epitélio glandular, pneumócitos tipo II e/ou células club; essa associação não identifica uma única célula de origem para todos os tumores.

1. 01Em uma via precursora: hiperplasia adenomatosa atípica
2. 02Adenocarcinoma in situ: crescimento lepídico sem invasão
3. 03Adenocarcinoma minimamente invasivo: invasão limitada, sob critérios específicos
4. 04Adenocarcinoma invasivo: crescimento estromal destrutivo e padrões variados

• Essa é uma sequência possível, não obrigatória. Lepídico reveste septos alveolares preservados; acinar forma glândulas; papilar tem eixo fibrovascular; micropapilar forma tufos sem esse eixo; sólido perde arquitetura glandular evidente.
• Adenocarcinoma in situ: até 3 cm, inteiramente lepídico e sem invasão. Minimamente invasivo: até 3 cm, predomínio lepídico e invasão ≤ 5 mm, com demais critérios necessários. Um campo de lâmina não basta para classificar todo o tumor.
• TTF-1 e Napsina A apoiam o diagnóstico no painel correto. TTF-1 não é positivo em todos os adenocarcinomas e também pode ser expresso em outros tumores, inclusive CPPC.
• EGFR é receptor tirosina-quinase: EGFR → RAS → RAF → MEK → ERK estimula proliferação; EGFR → PI3K → AKT favorece sobrevivência. Mutações ativadoras podem manter sinalização sem depender do estímulo normal pelo ligante.

Conferência: IASLC — imuno-histoquímica no câncer de pulmão

Escamocelular: tabaco, queratina e p40

Carcinoma escamocelular associa-se fortemente ao tabagismo e tende a ser central. A lesão de epitélio brônquico pode passar por metaplasia escamosa, displasia e carcinoma in situ antes de invadir. Nem toda metaplasia progride para câncer.

• Diferenciação escamosa: pérolas córneas, queratinização e pontes intercelulares. Tumores pouco diferenciados exigem apoio de IHQ e contexto.
• p40 é o marcador nuclear escamoso preferido; CK5/6 apoia. A anotação CK5+ deve ser lembrada preferencialmente como CK5/6 no painel usual; p63 é menos específico que p40.
• Massa central pode obstruir brônquio → atelectasia e pneumonia pós-obstrutiva; pode haver cavitação e hemoptise. Central versus periférico é pista, não diagnóstico.
• Paraneoplasia clássica: PTHrP → hipercalcemia, com supressão do PTH endógeno. Não confundir com ADH/ACTH ectópicos mais associados a pequenas células.

Conferência: IASLC — imuno-histoquímica no câncer de pulmão

Pequenas células e a colinha de imuno-histoquímica

CPPC é carcinoma neuroendócrino de alto grau, muito associado ao tabaco, com crescimento rápido e disseminação precoce. Células pequenas, pouco citoplasma, moldagem nuclear, numerosas mitoses, necrose e artefato de esmagamento compõem o diagnóstico.

• Sinaptofisina, cromogranina A e CD56 apoiam diferenciação neuroendócrina; nem todos precisam ser positivos. Ki-67 alto indica proliferação, não é marcador específico de linhagem nem diagnóstico isolado.
• ACTH ectópico → hipercortisolismo/Cushing. ADH ectópico → SIADH → retenção de água e hiponatremia tipicamente euvolêmica, diferente do edema hipervolêmico da IC.
• Lambert-Eaton: autoanticorpos contra canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes pré-sinápticos → menor entrada de Ca²⁺ → menor liberação de ACh → fraqueza proximal e hiporreflexia; pode melhorar transitoriamente com esforço repetido.
• Carcinoma de grandes células convencional é diagnóstico de exclusão em material adequado: sem diferenciação glandular, escamosa ou neuroendócrina. TTF-1−/p40− isolados não bastam; não confundir com carcinoma neuroendócrino de grandes células.

Conferência: IASLC — imuno-histoquímica no câncer de pulmão

HAS: pressão, arteríolas e órgãos-alvo

Para o raciocínio hemodinâmico: PAM − pressão atrial direita = DC × RVS; desprezando a pequena pressão atrial direita, PAM ≈ DC × RVP. E DC = FC × volume sistólico. Genética, ambiente, simpático, retenção hidrossalina e vasoconstrição podem elevar um ou ambos os determinantes.

1. 01↑ simpático e/ou retenção de Na⁺/água e vasoconstrição
2. 02↑ débito cardíaco e/ou resistência periférica → hipertensão
3. 03Estresse e disfunção endotelial → remodelamento arteriolar
4. 04Maior relação parede/luz → resistência elevada e lesão de órgãos-alvo

• Arteriolosclerose hialina: extravasamento de proteínas plasmáticas + produção de matriz → material hialino, parede espessa e luz estreita; associada a HAS crônica e diabetes.
• Hiperplásica: espessamento concêntrico laminado, com proliferação de músculo liso e reduplicação de membranas basais → casca de cebola, em hipertensão grave. Pode coexistir necrose fibrinoide.
• Coração: hipertrofia concêntrica do VE, rigidez e disfunção diastólica. Rim: nefroesclerose. Cérebro: doença de pequenas artérias, lacunas e hemorragias. Retina: alterações arteriolares, cruzamentos AV, hemorragias, exsudatos e edema de papila nos casos graves.
• Arteriosclerose é o termo guarda-chuva. Aterosclerose envolve placa intimal; arteriolosclerose envolve pequenas artérias/arteríolas; Mönckeberg é calcificação medial, geralmente sem obstrução importante da luz, embora possa aumentar a rigidez.

Aterosclerose: LDL retida → inflamação → placa → trombo

A placa aterosclerótica nasce na íntima de artérias de médio e grande calibre. Disfunção endotelial e retenção de partículas com apoB, incluindo LDL, iniciam uma resposta inflamatória crônica. A oxidação da LDL é importante, mas não é a única modificação envolvida.

1. 01Disfunção endotelial → retenção e modificação de LDL na íntima
2. 02Recrutamento de monócitos → macrófagos captam lipídios → células espumosas
3. 03Estria gordurosa + inflamação persistente
4. 04Células musculares lisas migram/proliferam e produzem colágeno/MEC
5. 05Capa fibrosa recobre núcleo lipídico-necrótico → ateroma
6. 06Ruptura ou erosão → plaquetas + coagulação → trombose

• Placa vulnerável clássica: capa fina, núcleo lipídico grande, inflamação e macrófagos abundantes. Proteases e menor síntese de colágeno enfraquecem a capa.
• Grau de estenose e vulnerabilidade são conceitos diferentes: placa que não causava obstrução crítica pode complicar-se abruptamente.
• A capa fibrosa é construída sobretudo por células musculares lisas; o núcleo necrótico reúne lipídios e detritos celulares. Células espumosas também podem derivar de músculo liso.
• Aterotrombose explica grande parte das SCA. Antiagregação atua nas plaquetas; anticoagulação atua na geração/ação de fatores; redução sustentada de LDL trata o processo aterosclerótico de base.

DIC e anginas: oferta de O₂ versus demanda

Doença isquêmica cardíaca ocorre quando a oferta de oxigênio não acompanha a demanda. Aterosclerose coronariana é causa dominante, mas vasoespasmo, disfunção microvascular, anemia e outras condições também podem produzir isquemia. FC, contratilidade e tensão parietal elevam a demanda.

• Angina estável clássica: estenose fixa limita a reserva; esforço eleva demanda e produz isquemia transitória, aliviada por repouso. Isso não implica necrose.
• Angina instável: isquemia nova, crescente ou em repouso sem lesão miocárdica aguda detectada pelos critérios de troponina. Uma única amostra inicial negativa não basta para excluir IAM.
• Isquemia + elevação/queda de troponina compatível com lesão aguda → considerar IAM. A distinção IAM com versus sem supra depende do ECG e do contexto, não de um desenho obrigatório de trombo total versus parcial.
• Prinzmetal: vasoespasmo, frequentemente em repouso, podendo gerar supra transitório de ST. Bloqueadores de cálcio e nitratos se conectam ao mecanismo vasomotor.

Conferência: ACC/AHA 2025 — síndromes coronarianas agudas

IAM: a função cai antes de aparecer a cicatriz

Aterotrombose aguda reduz fluxo, ATP e capacidade contrátil. Isquemia persistente leva à necrose, geralmente iniciada no subendocárdio e avançando em direção ao epicárdio. Tempo, fluxo residual, colaterais e reperfusão modificam a evolução: não existe um relógio histológico exato para todo paciente.

1. 01Ruptura/erosão de placa → ativação plaquetária e coagulação
2. 02Trombo → redução do fluxo → queda de ATP em segundos
3. 03Perda da contratilidade pode surgir em menos de 2 minutos
4. 04Após isquemia intensa e persistente, lesão torna-se irreversível; 20–40 minutos é aproximação clássica
5. 05Necrose progride por horas; reperfusão precoce preserva miocárdio ainda viável

• DA/LAD: parede anterior, septo anterior e ápice. Coronária direita: inferior/posterior e septo posterior, conforme dominância, podendo envolver VD. Circunflexa: lateral e, em dominância esquerda, parte do território posterior. Percentuais variam e não definem o vaso individual.
• Troponina acima do percentil 99 demonstra lesão miocárdica; ascensão/queda sugere lesão aguda. IAM exige evidência de isquemia associada. IC, sepse, miocardite e outras condições também elevam troponina.
• Ensaios convencionais podem elevar-se em poucas horas, com pico frequentemente em 24–48 h; alta sensibilidade e reperfusão mudam a cinética. Não espere 2–4 h como regra para investigar, nem use um resultado precoce normal para excluir evento.
• A anotação de necrose completa em 6–12 h é um modelo aproximado, não um limite universal para viabilidade ou benefício terapêutico. Dor persistente, instabilidade e evidências de isquemia exigem avaliação imediata.

Conferência: ACC/AHA 2025 — síndromes coronarianas agudas

IC: pouco débito, muita pressão de enchimento — ou ambos

Insuficiência cardíaca é uma síndrome em que alterações estruturais/funcionais produzem sintomas e sinais por pressões de enchimento elevadas e/ou débito inadequado. Fração de ejeção preservada não significa coração normal: um VE rígido pode gerar congestão apesar de ejetar uma proporção aparentemente normal do volume que recebe.

• Disfunção sistólica: menor contratilidade → maior volume residual → menor volume sistólico/FE. IAM e cardiomiopatia dilatada são causas clássicas. ICFEr é usualmente definida por FE ≤ 40%; a medida deve ser integrada ao quadro.
• Disfunção diastólica: relaxamento prejudicado e/ou rigidez → pressão diastólica alta. HAS → sobrecarga de pressão → hipertrofia concêntrica, fibrose e menor complacência. Disfunção sistólica e diastólica podem coexistir.
• Na cardiomiopatia dilatada, dilatação e remodelamento excêntrico podem ampliar tensão parietal e piorar eficiência contrátil. Hipertrofia inicialmente compensa, mas não elimina a agressão.
• IC esquerda → ↑ pressão VE/AE/veias pulmonares → edema pulmonar, dispneia e ortopneia. Macrófagos com hemossiderina são as chamadas células da IC, mas também aparecem em outras causas de hemorragia alveolar.
• IC direita → congestão venosa sistêmica → turgência jugular, edema periférico, hepatomegalia e ascite; congestão esplênica pode ocorrer. Doença esquerda é causa frequente, mas doença pulmonar/vascular também pode sobrecarregar o VD.

Hiponatremia na IC: sobra água total, falta enchimento arterial efetivo

O rim e os barorreceptores respondem à perfusão efetiva, não ao aspecto inchado do paciente. Na IC, baixo volume arterial efetivo pode coexistir com hipervolemia e edema. A resposta neuro-hormonal tenta preservar pressão, mas agrava a congestão.

1. 01↓ débito/perfusão arterial efetiva → sinal de subenchimento
2. 02Ativação simpática + SRAA + liberação não osmótica de ADH
3. 03ADH → V2 no coletor → AMPc/PKA → inserção de AQP2
4. 04Retenção proporcionalmente maior de água livre → diluição do Na⁺ plasmático

• Aldosterona favorece retenção de Na⁺; ADH favorece retenção de água. A concentração plasmática de Na⁺ não mede diretamente o estoque corporal de sódio.
• Portanto, Na⁺ baixo não significa obrigatoriamente falta de sal. O paciente pode ter sódio corporal aumentado, porém água proporcionalmente ainda mais aumentada.
• Não atribua toda hiponatremia de cardiopata à IC: diuréticos, perdas, polidipsia e outras causas exigem avaliação. Na SIADH por tumor, o fenótipo costuma ser euvolêmico, não o mesmo da congestão sistêmica.
• Pegadinha de mecanismo: V2/AQP2 no rim retém água; V1 vascular tem sinalização e efeito diferentes. Corrigir sódio sem conhecer causa e velocidade traz risco neurológico.

SRAA: a cascata-mãe de IECA, BRA e aldosterona

Queda de perfusão renal, menor NaCl na mácula densa e estímulo simpático β1 favorecem liberação de renina pelas células justaglomerulares. A cascata aumenta resistência e volume e, quando cronicamente ativada, contribui para remodelamento.

1. 01Renina cliva o angiotensinogênio hepático → angiotensina I
2. 02ECA converte Ang I → angiotensina II
3. 03Ang II ativa AT1 → vasoconstrição + aldosterona + sede/ADH + retenção de Na⁺
4. 04↑ RVP e volemia; estímulo crônico favorece hipertrofia e fibrose

• AT1 é receptor acoplado principalmente a Gq: PLC → IP3/DAG → Ca²⁺ e sinalização contrátil. Ang II também facilita atividade simpática e reabsorção proximal de sódio.
• Aldosterona vem da zona glomerulosa e age no receptor mineralocorticoide intracelular: aumenta componentes do transporte de Na⁺ e favorece secreção de K⁺.
• Pré-carga se relaciona ao enchimento/tensão diastólica; pós-carga, à carga contra a qual o ventrículo ejeta. Não são sinônimos de pressão arterial e volemia, embora se relacionem a elas.
• β1 renal é o elo com betabloqueadores; ECA é o alvo dos IECA; AT1, dos BRA; receptor mineralocorticoide, da espironolactona/eplerenona.

IECA × BRA: o que muda é o alvo e a bradicinina

As duas classes reduzem a sinalização vasoconstritora e retentora de sódio do SRAA. IECA diminui a formação de Ang II pela ECA; BRA bloqueia o receptor AT1. A diferença mais cobrável é que a ECA também degrada bradicinina.

1. 01IECA → ↓ Ang II → ↓ AT1 → menor vasoconstrição e aldosterona
2. 02IECA → ↓ degradação de bradicinina → ↑ NO/prostaglandinas; tosse e risco de angioedema
3. 03BRA → bloqueio de AT1, apesar de Ang II continuar sendo formada
4. 04Ambos → ↓ retenção de Na⁺/água e resistência; ↓ aldosterona → risco de hipercalemia

• IECA: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril. BRA: losartana, valsartana, candesartana, irbesartana, telmisartana. Losartana é BRA, não IECA.
• Menos aldosterona → menos atividade/expressão de ENaC e Na⁺/K⁺-ATPase no néfron distal → menor reabsorção de Na⁺ e menor secreção de K⁺. É por isso que o potássio pode subir.
• Benefícios em indicações selecionadas: HAS, ICFEr, pós-IAM e DRC com albuminúria. Nefroproteção não significa indicação automática para todo diabético nem ausência de monitorização de creatinina/K⁺.
• Evitar na gestação, hipercalemia relevante e estenose bilateral significativa de artérias renais ou artéria de rim único. Monitorar especialmente com AINEs, diuréticos e poupadores de K⁺. Não associar IECA + BRA rotineiramente.
• BRA causa muito menos tosse por não bloquear a degradação da bradicinina, mas angioedema não é risco zero. História de angioedema exige avaliação específica; não é equivalente à simples troca por tosse.

Betabloqueadores: coração mais econômico, rim libera menos renina

β1 cardíaco ativa Gs → adenilato ciclase → AMPc → PKA e maior disponibilidade de Ca²⁺. O bloqueio reduz frequência, contratilidade e condução AV. Nas células justaglomerulares, reduz liberação de renina.

• Metoprolol e bisoprolol são relativamente β1-seletivos; seletividade diminui em doses maiores. Carvedilol bloqueia β1/β2 e α1; o bloqueio α1 reduz resistência e pós-carga.
• β2 normalmente dilata brônquios; bloqueá-lo pode precipitar broncoespasmo. Indicação cardiovascular forte em paciente com doença respiratória exige escolha e acompanhamento, não uma regra absoluta para toda a classe.
• Na ICFEr estável, carvedilol, bisoprolol e metoprolol succinato de liberação prolongada têm evidência específica. O benefício crônico envolve proteção neuro-hormonal/remodelamento, apesar do efeito inotrópico negativo inicial.
• Não iniciar ou aumentar indiscriminadamente em choque, hipoperfusão importante, bradicardia sintomática ou bloqueio AV relevante. Na descompensação, manter, reduzir ou suspender temporariamente depende da perfusão e tolerância; congestão isolada não obriga suspensão automática.
• Na SCA, podem reduzir demanda de O₂ quando indicados e sem contraindicações. Associação com verapamil/diltiazem aumenta risco de bradicardia, bloqueio e depressão contrátil.

Conferência: AHA/ACC/HFSA — diretriz de insuficiência cardíaca · ACC/AHA 2025 — síndromes coronarianas agudas

BCC: anlodipino não faz o mesmo que verapamil

Bloqueadores de canais de Ca²⁺ tipo L reduzem influxo de cálcio. Nas arteríolas, menos Ca²⁺-calmodulina ativa menos MLCK, reduzindo fosforilação da miosina e contração. Nos tecidos cardíacos, o bloqueio pode reduzir automatismo, condução e contratilidade.

1. 01Bloqueio de canal tipo L no músculo liso
2. 02↓ Ca²⁺-calmodulina → ↓ MLCK
3. 03↓ fosforilação da cadeia leve de miosina
4. 04Relaxamento arteriolar → ↓ RVP/pós-carga → ↓ PA

• Dihidropiridínicos: anlodipino e nifedipino, com predomínio vascular. Podem causar rubor, cefaleia e edema maleolar por dilatação pré-capilar, não necessariamente por retenção global de volume.
• Não dihidropiridínicos: verapamil e diltiazem, com efeito cardíaco mais relevante → menor condução AV, FC e contratilidade. Também têm ação vascular.
• Verapamil pode causar constipação. Verapamil/diltiazem devem ser evitados na ICFEr pelo efeito inotrópico negativo e usados com cautela em bloqueios e associação a betabloqueador.
• Pegadinha molecular: β2/AMPc favorece relaxamento do músculo liso; β1/AMPc aumenta desempenho cardíaco. O segundo mensageiro é parecido, mas as proteínas-alvo e o tecido mudam a resposta.

Furosemida: NKCC2, congestão, potássio e cálcio

Furosemida bloqueia NKCC2 no ramo ascendente espesso da alça de Henle, reduzindo reabsorção de NaCl e a capacidade de concentração medular. Produz natriurese intensa e reduz volume/congestão; esse segmento é pouco permeável à água, que é excretada como consequência do efeito ao longo do néfron.

1. 01Bloqueio de NKCC2 → ↓ reabsorção de Na⁺/K⁺/2Cl⁻
2. 02Mais Na⁺ chega ao néfron distal → natriurese e diurese
3. 03Menor potencial luminal positivo → menor reabsorção paracelular de Ca²⁺ e Mg²⁺
4. 04Maior entrega distal de Na⁺ + aldosterona → maior secreção de K⁺ e H⁺
5. 05↓ volemia e retorno venoso → menor pré-carga/congestão

• Riscos: hipocalemia, hipomagnesemia, alcalose metabólica, hipovolemia e aumento da excreção de Ca²⁺; hipocalcemia clinicamente importante não aparece obrigatoriamente em todo uso.
• O Na⁺ não é trocado diretamente por K⁺ por um único transportador no coletor: ENaC absorve Na⁺, favorecendo potencial luminal negativo e secreção de K⁺ por canais, com participação da Na⁺/K⁺-ATPase.
• Usos: congestão da IC, edema pulmonar e outros edemas conforme contexto; pode ser útil quando há disfunção renal. Monitorar função renal, eletrólitos e resposta clínica.
• Na hipercalcemia, aumentar calciúria não torna furosemida tratamento automático: ela não deve agravar desidratação e costuma ficar reservada a situações selecionadas, como sobrecarga de volume após reposição apropriada.

Tiazídicos: NCC, menos cálcio na urina e risco de hiponatremia

Hidroclorotiazida e os tiazídico-símiles clortalidona/indapamida inibem NCC no túbulo contorcido distal. Inicialmente reduzem volume e débito; com uso crônico, a redução de resistência periférica sustenta o efeito anti-hipertensivo.

• Menos reabsorção de NaCl → mais Na⁺ distal → maior secreção de K⁺/H⁺, favorecendo hipocalemia e alcalose. A capacidade de diluir urina fica prejudicada, explicando risco importante de hiponatremia.
• Tiazídicos reduzem calciúria; diuréticos de alça aumentam. Menor Na⁺ intracelular no túbulo distal favorece transporte basolateral de Ca²⁺, e a contração de volume também aumenta reabsorção proximal de cálcio.
• Podem causar hiperuricemia, alterações de glicemia e, sobretudo em doses maiores, alterações discretas de lipídios. A hiperglicemia é multifatorial: depleção de K⁺ pode reduzir secreção de insulina; resistência à insulina também participa.
• Para conectar à célula β: metabolismo da glicose → ATP ↑ → KATP fecha → despolarização → Ca²⁺ entra → insulina sai. Hipocalemia pode prejudicar essa resposta, mas não explica sozinha todos os efeitos metabólicos do tiazídico.

Poupadores de K⁺: receptor mineralocorticoide não é ENaC

Espironolactona/eplerenona e amilorida/triantereno têm o mesmo efeito geral de poupar K⁺, mas atuam em lugares diferentes. A natriurese isolada costuma ser discreta; no caso dos antagonistas mineralocorticoides, o benefício na IC também envolve fibrose e remodelamento.

1. 01Espironolactona/eplerenona bloqueiam receptor mineralocorticoide intracelular
2. 02↓ expressão/atividade de ENaC e Na⁺/K⁺-ATPase → menos reabsorção de Na⁺ e secreção de K⁺
3. 03Amilorida/triantereno bloqueiam diretamente ENaC na membrana luminal
4. 04Menor entrada de Na⁺ e menor negatividade luminal → menor secreção de K⁺

• Principal risco compartilhado: hipercalemia, amplificada por doença renal, IECA/BRA, suplementos de K⁺ e outras associações. Não assumir que combinar poupadores seja mais seguro.
• Espironolactona pode causar ginecomastia e efeitos sexuais/menstruais por menor seletividade. Eplerenona é mais seletiva e tem menos efeitos antiandrogênicos.
• Antagonistas mineralocorticoides reduzem ação pró-fibrótica da aldosterona em indicações específicas de IC; amilorida não herda automaticamente essa evidência por também poupar potássio.
• Ortografia farmacológica: triantereno. Para prova: espironolactona = receptor; amilorida = canal ENaC.

Estatina, ezetimiba e colestiramina: três caminhos para mais LDLR

O denominador comum é reduzir colesterol disponível no hepatócito e aumentar a retirada de LDL do sangue. Memorizar só ‘baixa colesterol’ perde o mecanismo que diferencia as classes.

1. 01Estatina inibe competitivamente HMG-CoA redutase
2. 02↓ síntese e estoque intracelular hepático de colesterol
3. 03Ativação de SREBP2 → ↑ expressão de receptores de LDL
4. 04Mais LDLR na superfície → mais captação de LDL plasmática → ↓ LDL-C

• Atorvastatina e rosuvastatina estão entre as mais potentes. Além de reduzir LDL, o tratamento se associa a menor inflamação e maior estabilidade de placa. Miopatia e elevação de transaminases podem ocorrer; rabdomiólise é rara.
• Ezetimiba bloqueia NPC1L1 na borda em escova intestinal → menor absorção de colesterol → menor chegada ao fígado → maior expressão de LDLR. Combina redução de absorção com redução de síntese pela estatina.
• Ezetimiba costuma ser bem tolerada; sintomas gastrointestinais e alterações de enzimas hepáticas podem ocorrer, especialmente em associações e contextos específicos.
• Colestiramina liga ácidos biliares no intestino → interrompe recirculação entero-hepática → fígado consome colesterol para repô-los → ↑ LDLR. Pode aumentar TG, causar constipação e interferir na absorção de fármacos/vitaminas; não é boa escolha na hipertrigliceridemia importante.

Fibratos e anti-PCSK9: TG não é LDL

Fibratos atuam principalmente no metabolismo de triglicerídeos; anticorpos anti-PCSK9 ampliam a disponibilidade de receptores de LDL. A escolha depende da alteração lipídica e do objetivo clínico, não apenas de um número chamado colesterol total.

• Fibrato → ativa receptor nuclear PPAR-α → aumenta expressão/atividade da lipoproteína lipase e reduz apoC-III, entre outros efeitos → melhora depuração de lipoproteínas ricas em TG. A ligação PPAR-α → LPL completa a cascata das anotações.
• Fibratos podem causar miopatia e cálculos biliares; associação com estatina exige cuidado, especialmente com gemfibrozila. Reduzir TG não equivale automaticamente ao mesmo efeito de reduzir LDL em qualquer contexto.
• PCSK9 liga LDLR e favorece sua degradação lisossômica. Evolocumabe/alirocumabe neutralizam PCSK9 circulante → mais reciclagem de LDLR → mais captação de LDL e importante queda de LDL-C.
• Reações no local da aplicação e hipersensibilidade são alertas; sintomas respiratórios e mialgia podem ser relatados. Inclisirana não é um anticorpo anti-PCSK9: é um siRNA que reduz a síntese hepática da proteína.

Nitratos: NO → GMPc → menos pré-carga e demanda de O₂

Nitratos orgânicos, como nitroglicerina, são bioativados e aumentam sinalização por NO. NO ativa guanilato ciclase solúvel → GMPc → PKG, favorecendo redução de Ca²⁺ e desfosforilação de miosina. O músculo vascular relaxa, com predomínio venoso em doses usuais.

1. 01Nitrato → NO → guanilato ciclase solúvel → ↑ GMPc
2. 02PKG e menor atividade contrátil → relaxamento vascular
3. 03Venodilatação → ↑ capacitância venosa → ↓ retorno venoso/pré-carga
4. 04↓ tensão da parede ventricular → ↓ consumo miocárdico de O₂

• Em doses maiores, dilatação arterial pode reduzir pós-carga. Nitratos aliviam sintomas/isquemia e podem ser úteis na IC aguda hipertensiva selecionada; não substituem reperfusão nem dissolvem o trombo.
• PDE5 degrada GMPc. Sildenafil/tadalafila inibem PDE5; combinar com nitrato pode elevar excessivamente GMPc e causar hipotensão grave.
• Correção da regra de 48 h para todos: em geral, não se administram nitratos nas primeiras 24 h após sildenafil/vardenafil e 48 h após tadalafila; avanafila tem intervalo de 12 h. Não são autorizações automáticas de uso após o relógio: contexto, interações e depuração importam.
• Cefaleia, rubor, hipotensão e tolerância são clássicos. Cautela especial em situações dependentes de pré-carga, como infarto de VD, e em hipotensão. Não usar como automedicação para qualquer dor torácica.

Conferência: ACC/AHA 2025 — síndromes coronarianas agudas

Antiagregantes: COX-1, P2Y12 e GPIIb/IIIa

Plaquetas aderem, ativam-se e expõem GPIIb/IIIa em conformação capaz de ligar fibrinogênio, formando pontes entre elas. AAS e inibidores de P2Y12 interrompem sinais diferentes dessa ativação; dupla antiagregação soma mecanismos e também aumenta risco hemorrágico.

1. 01AAS inibe irreversivelmente COX-1 plaquetária → ↓ tromboxano A₂
2. 02ADP normalmente ativa P2Y12/Gi → reduz AMPc e favorece ativação plaquetária
3. 03Clopidogrel/prasugrel/ticagrelor bloqueiam P2Y12 → menor ativação de GPIIb/IIIa
4. 04Menos ligação de fibrinogênio entre plaquetas → menor agregação

• Clopidogrel e prasugrel são pró-fármacos com bloqueio irreversível de P2Y12; ticagrelor é antagonista reversível e não depende de ativação metabólica para seu efeito principal. CYP2C19 é relevante para ativação do clopidogrel.
• Abciximabe bloqueia GPIIb/IIIa, a etapa de ligação do fibrinogênio. Não confundir receptor de ADP com receptor final de agregação.
• Na SCA, AAS + um inibidor de P2Y12 frequentemente integra a estratégia. Agente, momento e duração dependem de manejo invasivo, risco de sangramento e características individuais.
• Antiagregante não é anticoagulante e não é fibrinolítico: reduzir ativação plaquetária, inibir coagulação e degradar fibrina são intervenções distintas.

Conferência: ACC/AHA 2025 — síndromes coronarianas agudas

Anticoagulação e integração do tratamento da SCA

Aterotrombose ativa plaquetas e coagulação. Anticoagulantes reduzem formação/propagação do trombo pela cascata; não substituem automaticamente antiagregação. A reperfusão e a estratificação de risco são decisivas no contexto adequado.

• HNF potencializa antitrombina e inibe trombina (IIa) e Xa. Enoxaparina também depende de antitrombina, com atividade anti-Xa proporcionalmente maior que anti-IIa.
• Fondaparinux atua indiretamente sobre Xa por meio da antitrombina. Bivalirudina inibe trombina diretamente. A escolha varia com estratégia, função renal e risco hemorrágico.
• Nitrato reduz pré-carga/demanda e alivia sintomas; β-bloqueador pode reduzir FC/contratilidade; IECA/BRA ajudam em indicações específicas de pós-carga/remodelamento; estatina trata risco aterosclerótico.
• Oxigênio não é obrigatório em todo IAM normoxêmico. Avaliar saturação e insuficiência respiratória. Dor torácica suspeita é emergência; esta síntese é de mecanismos, não uma prescrição universal.

Conferência: ACC/AHA 2025 — síndromes coronarianas agudas

IC aguda: primeiro perfusão, congestão e pressão arterial

Quente/frio descreve perfusão; seco/úmido, congestão. O perfil organiza o raciocínio, mas não prescreve uma droga automaticamente. Este fechamento complementa a parte final interrompida das anotações e deve ser distinguido da transcrição da aula original.

• Úmido: ortopneia, estertores, jugulares elevadas, edema/ascite. Frio: extremidades frias, enchimento capilar lento, oligúria, alteração de consciência e outros sinais de hipoperfusão. PA normal não exclui baixo débito.
• PA alta/pós-carga elevada com congestão: vasodilatação pode reduzir carga de ejeção e pressões de enchimento; diurético trata sobrecarga quando presente. Edema pulmonar hipertensivo pode envolver redistribuição de volume, não só excesso absoluto de água.
• Inotrópico não é obrigatório para todo perfil frio. Em hipoperfusão/choque selecionados, pode-se precisar de inotrópico e/ou vasopressor sob monitorização. Dobutamina aumenta sinalização β1/AMPc/Ca²⁺; noradrenalina pode sustentar pressão. Há riscos de arritmia/isquemia.
• Não fazer expansão de volume indiscriminada no perfil L, nem vasodilatação indiscriminada no paciente hipotenso. Tratar precipitantes: isquemia, arritmia, infecção, crises hipertensivas, falhas terapêuticas e causas mecânicas.
• Descongestão aguda não equivale a terapia prognóstica crônica. Após estabilização, ICFEr costuma exigir integração das classes modificadoras de prognóstico, incluindo bloqueio do SRAA/ARNI, β-bloqueador com evidência, antagonista mineralocorticoide e inibidor de SGLT2, conforme elegibilidade.

Conferência: AHA/ACC/HFSA — diretriz de insuficiência cardíaca

Última volta: os pares que mais trocam a alternativa

Use este quadro depois de reconstruir as cascatas. Se a resposta vier só como uma sigla, volte e acrescente alvo, mensageiro, íon e efeito. Saber por que a alternativa errada está errada é o melhor teste de domínio.

• Pulmão: asma não se resume a broncoespasmo; DPOC não exige bronquite e enfisema simultâneos; consolidação não identifica microrganismo; localização tumoral não substitui histologia.
• Vasos/coração: aterosclerose não é toda arteriosclerose; troponina alta não é automaticamente IAM; FE preservada não exclui IC; edema não garante perfusão arterial adequada.
• Farmacologia: procure o receptor/transportador antes de decorar o efeito. AMPc pode relaxar brônquio e estimular coração porque o tecido-alvo muda.
• Segurança: não somar nitrato a PDE5, não usar LABA isolado na asma, não iniciar betabloqueador indiscriminadamente em choque e não associar poupadores de K⁺ sem avaliar risco.