Imunidade inata e inflamação: reconhecer, recrutar e resolver

Pele, junções epiteliais, muco, cílios, fluxo urinário, pH, peptídeos antimicrobianos e microbiota dificultam entrada e expansão de agentes. Quando a barreira é vencida, células residentes — macrófagos, dendríticas, mastócitos e células epiteliais — usam receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) para detectar estruturas microbianas conservadas, os PAMPs, ou sinais de dano celular, os DAMPs. TLRs de superfície reconhecem componentes extracelulares; TLRs endossomais ajudam a detectar ácidos nucleicos internalizados. Outros PRRs incluem NLRs citosólicos, RLRs antivirais e lectinas tipo C. A combinação de receptor, compartimento e célula define a resposta, não uma ligação rígida de um receptor a uma doença.

• TLR4 participa do reconhecimento de LPS; TLR3 reconhece RNA dupla-fita em endossomos; TLR7/8 reconhecem RNA fita simples e TLR9, DNA rico em CpG em compartimentos endossomais.
• Sinalização por NF-κB e fatores reguladores de interferon induz citocinas, quimiocinas, moléculas coestimuladoras e interferons tipo I conforme o estímulo.
• Inflamassomas como NLRP3 podem ativar caspase-1, maturar IL-1β/IL-18 e provocar piroptose; exigem regulação porque também podem amplificar lesão estéril.
• Necrose libera DAMPs por ruptura de membrana e tende a inflamar; apoptose seguida de eferocitose preserva membrana e costuma favorecer remoção silenciosa e resolução.

Complemento é uma cascata plasmática ativada pelas vias clássica, das lectinas e alternativa. As três convergem na formação de C3 convertase: C3b deposita-se no alvo e o opsoniza; C3a e especialmente C5a amplificam inflamação e recrutamento; C5b inicia o complexo de ataque à membrana C5b-9. Proteínas reguladoras protegem células do hospedeiro e confinam a reação. Em paralelo, TNF e IL-1 produzidos no foco ativam o endotélio, IL-6 impulsiona respostas sistêmicas e proteínas de fase aguda, e quimiocinas como CXCL8 criam gradientes. Histamina e eicosanoides modulam calibre, permeabilidade, dor e febre. O resultado é uma interface vascular preparada para trazer células efetoras.

• Marginação e rolamento usam principalmente selectinas e ligantes; quimiocinas apresentadas no endotélio ativam integrinas leucocitárias.
• Integrinas de alta afinidade ligam ICAM/VCAM para adesão firme; o leucócito atravessa junções endoteliais por diapedese e migra por quimiotaxia.
• Neutrófilos costumam predominar cedo em muitas infecções bacterianas agudas; monócitos/macrófagos chegam e permanecem na fagocitose, coordenação e reparo. O padrão muda conforme agente, tecido e tempo.
• C3b e iC3b aumentam fagocitose por receptores de complemento; C5a é potente quimiotático; C5b-9 lisa alguns alvos, mas opsonização e inflamação são efeitos centrais do sistema.

Fagócitos reconhecem alvos diretamente ou por opsoninas, internalizam-nos e os expõem a acidificação, enzimas, espécies reativas e mecanismos antimicrobianos. A resposta útil precisa terminar quando o perigo cai. Resolução é um programa ativo: cessam sinais de recrutamento, neutrófilos entram em apoptose, macrófagos realizam eferocitose, mediadores pró-resolutivos e citocinas reguladoras reduzem ativação e o tecido inicia regeneração ou cicatrização. Persistência do agente, autoestimulação ou falha de resolução favorecem inflamação crônica e dano. Células dendríticas fazem a ponte: capturam antígeno no tecido, amadurecem sob sinais inatos, migram ao linfonodo e apresentam peptídeos com coestimulação e citocinas que orientam linfócitos T; estes, por sua vez, ajudam respostas de células B e ativam efetores.

• Eferocitose evita necrose secundária de neutrófilos e reprograma macrófagos para retorno à homeostase; resolução não significa simples desaparecimento passivo dos mediadores.
• Se a matriz e as células-tronco locais estão preservadas, pode haver regeneração; destruição extensa ou tecido com baixa capacidade proliferativa favorece fibrose/cicatriz.
• MHC apresenta o peptídeo, coestimulação informa perigo e citocinas fornecem contexto; os três sinais evitam reduzir ativação adaptativa a ‘antígeno presente’.
• Anticorpos da resposta adaptativa podem ativar a via clássica e opsonizar alvos, mostrando que inata e adaptativa são circuitos interligados, não etapas isoladas.