Do ADME ao efeito: farmacocinética e farmacodinâmica integradas

Absorção é a passagem do local de administração para a circulação sistêmica; biodisponibilidade (F) expressa a fração da dose que chega sistemicamente de forma inalterada e também é interpretada pela exposição ao longo do tempo, representada pela AUC. A via intravenosa tem F igual a 1 por definição. Em uma formulação oral, dissolução, permeabilidade intestinal, transportadores e metabolismo na parede intestinal e no fígado podem reduzir F. O efeito de primeira passagem é a remoção pré-sistêmica após absorção gastrointestinal: ele não é sinônimo de absorção ruim. Alimento, formulação e motilidade podem mudar a velocidade de absorção, alterando Cmáx e Tmáx, sem necessariamente modificar a mesma proporção da exposição total.

• AUC representa exposição sistêmica integrada; Cmáx e Tmáx descrevem aspectos do pico e da velocidade de chegada.
• Um fármaco pode ser bem absorvido e ainda ter baixa biodisponibilidade por intenso metabolismo pré-sistêmico.
• Via de administração modifica barreiras, início de ação, variabilidade e riscos; não existe uma via universalmente superior.
• Pró-fármacos acrescentam outra camada: metabolismo pode gerar, em vez de apenas remover, a entidade farmacologicamente ativa.

Depois de alcançar o plasma, o fármaco distribui-se conforme perfusão, permeabilidade, lipossolubilidade, ionização e ligação a proteínas e tecidos. O volume aparente de distribuição (Vd = quantidade no corpo/concentração plasmática) não é um espaço anatômico: Vd alto sugere que pouco do total permanece mensurável no plasma. Em geral, apenas a fração livre atravessa membranas, liga-se ao alvo e é filtrada, mas uma mudança aguda de ligação proteica não equivale automaticamente a toxicidade persistente porque distribuição e clearance também podem se reajustar. Clearance é o volume de plasma teoricamente depurado por unidade de tempo e soma vias renal, hepática e outras. Em cinética linear, t½ = 0,693 × Vd/CL; portanto, queda do clearance prolonga a meia-vida e favorece acúmulo.

• Hipoalbuminemia pode elevar a fração livre de fármacos muito ligados e tornar a concentração total enganosa.
• Clearance determina a exposição média durante manutenção; Vd influencia a concentração inicial e, junto ao clearance, a meia-vida.
• Estado de equilíbrio ocorre quando a taxa de entrada se iguala à de eliminação e costuma ser aproximado após quatro a cinco meias-vidas na cinética de primeira ordem.
• Chegar mais depressa ao equilíbrio exige estratégia de carga baseada em Vd; aumentar manutenção não encurta o tempo intrínseco e pode elevar o platô.

Afinidade descreve a tendência de ligação; eficácia intrínseca descreve a capacidade de produzir resposta após a ligação. Agonista pleno pode alcançar a resposta máxima do sistema; agonista parcial tem teto menor e, diante de um agonista pleno, pode funcionar como antagonista funcional ao ocupar receptores. Antagonista neutro tem afinidade sem ativação; quando competitivo e reversível, desloca a curva do agonista para a direita sem necessariamente reduzir o efeito máximo se houver concentração suficiente do agonista. Agonista inverso reduz a atividade constitutiva do receptor. Em uma curva graduada, potência se relaciona à concentração necessária para determinado efeito, frequentemente EC50; eficácia se relaciona ao Emax. Um fármaco mais potente não é obrigatoriamente mais eficaz ou mais seguro.

• Curva deslocada para a esquerda indica maior potência quando efeito, sistema e condições experimentais são comparáveis.
• Curva mais alta indica maior eficácia; comparar miligramas entre moléculas sem a curva ou o contexto não mede eficácia.
• Reserva de receptores e amplificação do sinal permitem que o efeito máximo ocorra sem ocupação de todos os receptores.
• Benefício e toxicidade compartilham exposição: janela terapêutica, variabilidade do paciente e monitorização completam a leitura PK/PD.